肝性脑病（HE）是指由急性或慢性肝衰竭或门静脉分流引起的脑功能障碍。住院率的上升给卫生保健系统带来了沉重的负担。HE的早期症状之一是运动迟缓，其特征是运动活动缓慢和运动协调受损。研究HE运动迟缓的潜在机制非常重要。
越来越多的研究表明，氨可以诱导活性氧（ROS）的形成并增加氧化应激水平。已经发现ROS可能引发一系列不良影响，特别是对线粒体形态和功能以及神经元活动。值得注意的是，最近的临床报告证实，早期减少HE患者的氧化应激可以最大限度地减少严重神经毒性的发生。氧化应激在HE的发病机制中非常重要，而潜在的机制仍有待阐明。氧化应激在肝性脑病（HE）的发病机制中起关键作用，但其机制尚不清楚。黑质网状部（substantia nigra pars reticulata， SNr）中的GABA能神经元有助于HE的运动缺陷。
近日，空军军医大学杨雁灵、王亚云及陈勇共同通讯在Nature Communications 发表题为“Effects of oxidative stress on hepatic encephalopathy pathogenesis in mice”的研究论文，该研究旨在检测 氧化应激对雄性小鼠HE的影响。结果验证了硫代乙酰胺（TAA）和胆管结扎术（BDL）诱导的两种HE小鼠模型中肝脏和SNr中存在氧化应激。
系统性线粒体靶向抗氧化药物米托醌（Mito-Q）挽救SNr线粒体功能障碍和氧化损伤，从而恢复TAA和BDL小鼠的运动障碍。此外，表达GAD2的SNr群体（SNrGAD2）被HE激活。过表达靶向SNrGAD2的线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)和靶向SNrGAD2的化学遗传抑制均可挽救TAA诱导的HE中线粒体功能障碍。 这些结果定义了氧化应激在HE发病机制中的关键作用。
运动活动由基底神经节-丘脑-皮层回路中的GABA和谷氨酸调节。γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神经递质。GABA释放（GABA能）神经元作为哺乳动物和人脑中枢神经系统的抑制神经元起着至关重要的作用。1982年，Schafer和Jones提出了“GABA能张力”增加有助于HE发病机制的假设。从那时起，越来越多的证据表明，HE诱导大脑各个部位的GABA水平升高，包括小脑和海马。此外，已发现在HE动物的大脑中GABA受体水平增加。然而，HE是否可以被自身或局部高氨水平直接刺激GABA能神经元激活尚不清楚。此外，化学遗传操纵对HE的影响，这些类型的神经元还有待解决。HE的表现是多种致病因素的结果，包括脑生物能学、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎。因此，探索HE的病理生理机制势在必行。
展开全文
本研究首先比较了小鼠硫代乙酰胺（TAA）和胆管结扎术（BDL）两种类型的HE模型中SNr和大脑皮层的氧化应激，然后评估了几种以线粒体为中心的抗氧化治疗对HE诱导的运动迟缓的影响。FOS-cre ERT2（TRAP2）小鼠，以及他莫昔芬和含有双絮凝位点（DIO）的病毒载体的应用，用于筛选对HE诱导的高氨血症敏感或敏感的大脑区域。DREADDs策略用于在HE的陈述下实现特定神经元群体的化学遗传抑制或激活。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
总之，该研究表明HE或局部高氨刺激可以直接激活内侧SNr区表达GAD2的GABA群体。此外，抑制该群体的化学遗传，或在该群体中靶向过表达线粒体UCP2，或系统性应用线粒体靶向抗氧化药物Mito-Q均可有效改善HE。该研究提示SNrGAD2群体线粒体对氨失衡敏感，可作为HE治疗的中心。本研究为线粒体与HE的关系提供了一个新的视角。（来源生物岛）返回搜狐，查看更多